Storia antica
Nell'antichità anche l'Adige aveva un delta che sfociava nella laguna veneta seguendo un corso più settentrionale rispetto a quello odierno, mentre il corso principale del Po seguiva l'attuale ramo del Po di Primaro; il territorio compreso tra i due fiumi era dunque molto più vasto rispetto al Polesine odierno.
È certa la frequentazione del territorio costiero da parte dei Greci, che fondarono Adria intorno al XII-XI secolo a.C. su quello che allora era l'omonimo ramo del delta del Po e che coincideva col tratto terminale del Mincio (attualmente è il tratto terminale del Canalbianco).
La Rotta di Sermide (VIII secolo a.C.) modificò il corso del Po di Adria, che allora arrivava fino all'attuale Ficarolo e poi piegava verso sud. Il Po ad Adria riceveva meno acqua e si interrò nel volgere di alcuni secoli.
Fu poi abitato da Veneti ed Etruschi tra il VI ed il IV secolo a.C. ed ebbe in Adria il centro più importante, al punto che la città diede il suo nome a tutto il mare Adriatico. Numerose sono le testimonianze della civiltà etrusca nel Polesine. In alcune tombe scoperte a Rovigo, nella frazione di Borsea, sono stati rinvenuti reperti databili tra il VI e il V secolo a.C. e attribuibili agli etruschi. Anche in località San Basilio nell'isola di Ariano tra il Po di Venezia e il Po di Goro ci sono resti archeologici rinvenuti nei campi coltivati databili nello stesso periodo. Essendo in una posizione strategica a ridosso del mare vi era sorto un ricco insediamento frequentato da Etruschi, Greci e Veneti. Alcuni ricchi proprietari terrieri Etruschi si insediarono anche a San Cassiano di Crespino, Balone di Rovigo, Gavello, Crespino e Frattesina di Fratta Polesine. Da questi luoghi di insediamento sono pervenuti molti reperti che possono essere ancor oggi visti nel "Museo dei grandi fumi" sito nel quartiere di San Bortolo, a Rovigo. Da questo si deduce che la civiltà etrusca cominciava a espandersi in tutta la penisola italiana prima di iniziare il suo declino ed essere fermata definitivamente dalla civiltà romana verso il 500 a.C. Gli Etruschi per bonificare le paludi Adriane, il territorio paludoso intorno ad Adria, costruirono dei canali chiamati "fosse", che furono poi mantenute ed ampliate dai Romani. Nel I secolo d.C. esistono le fosse Augusta, Clodia, Filistina, Flavia, Messanicia e Neronia che permettono di navigare da Ravenna ad Aquileia rimanendo sempre all'interno di lagune e percorrendo canali artificiali e tratti di fiumi.
In epoca romana i porti più importanti sul tratto terminale del Po sono in riva destra: Vicus Varianus (l'attuale Vigarano) e Vicus Hobentia (l'attuale Voghenza).
Il territorio faceva parte della Regio X Venetia et Histria, che aveva come confine meridionale il ramo del Po di Volano.
Storia medievale
Dopo la caduta dell'Impero romano d'Occidente l'Adige cambiò il proprio corso e, a causa della scarsa manutenzione delle opere idrauliche, il territorio si tramutò in palude. La tradizione identifica questo evento con la rotta della Cucca del 589. Anche il Po mutò il proprio corso, e il ramo principale venne a trovarsi sull'attuale Po di Volano.
Nel 585 era stato fondato l'Esarcato di Ravenna, una provincia dell'Impero bizantino la cui zona più settentrionale era il territorio di Adria con tutto il delta del Po. Il resto del Polesine entrò a far parte dei territori dell'antico Ducatus Ferrariae sotto i Longobardi.
A partire dal IX secolo a cavallo del Tartaro, che allora scorreva nell'attuale alveo dell'Adigetto, le terre iniziarono a riemergere e furono fondati i primi nuclei di Badia Polesine, Lendinara, Villanova del Ghebbo, Rovigo e Villadose. In quel periodo il territorio fino ad Adria veniva chiamato Contea di Gavello.
Intorno al 950 la rotta del Pinzone (l'odierna Badia Polesine) causò un altro mutamento del corso dell'Adige, che si riversò in quello che oggi è l'Adigetto; di conseguenza si mutò anche il corso del Tartaro, che si spostò più a sud dove grossomodo oggi scorre il Canalbianco.
In seguito alla rotta di Ficarolo del 1152 e degli anni seguenti, il corso principale del Po si spostò più a nord, diramandosi nel Po di Tramontana (verso nord, in territorio di Rosolina), Po di Levante (in gran parte corrispondente all'attuale omonimo canale) e Po di Scirocco (verso sud). In quel periodo il territorio compreso tra il ramo più settentrionale dell'Adige e il Po di Volano faceva formalmente parte dello Stato Pontificio entro i confini del Marchesato di Ferrara fino ad Adria e comprendeva l'attuale Isola di Ariano, mentre il resto del delta del Po (le parti di territorio allora esistenti di Loreo, Rosolina, Porto Viro, Taglio di Po) erano parte integrante del Dogado di Venezia e non facevano parte della Contea di Gavello. In seguito alla progressiva rovina dell'abbazia di Gavello, la Contea di Gavello cominciò ad essere chiamata Contea di Rovigo e la parte più settentrionale della Contea, per la caratteristica del territorio staccato tra i fiumi Adige, Tartaro e Po, fu chiamata Polesine di Rovigo.
Dal 1389 al 1393 il territorio fu devastato da una guerra che vide gli Estensi contro i Carraresi di Padova nel tentativo, fallito, di riconquistare Este. Al termine della guerra le finanze del Marchesato di Ferrara erano disastrate, al punto che la reggenza di Niccolò III d'Este offrì il Polesine di Rovigo in pegno ai Veneziani in cambio di un cospicuo prestito. Iniziò così un sofferto periodo di doppia amministrazione, che terminò nel 1438, quando i Veneziani, impegnati in una guerra contro i Gonzaga, restituirono il Polesine di Rovigo in cambio della neutralità degli Estensi. Nell'autunno dello stesso anno, però, una rotta dell'Adige tra Castagnaro e Badia Polesine provocò una disastrosa alluvione che causò l'ennesimo sconvolgimento dell'assetto idrografico del territorio: il corso principale dell'Adige si spostò più a nord e il corso abbandonato divenne l'attuale Adigetto; i canali del Castagnaro e della Malopera, che si aprirono in quegli anni, scaricarono le acque dell'Adige nel Tartaro, che si schiarì a tal punto che iniziarono a chiamarlo "canal Bianco".
Gli Estensi governarono sul Polesine di Rovigo fino alla sconfitta nella "Guerra del Sale" del 1482-1484.